作者：陈紫薇 骨力关爱中心 2023年3月7日
作者：陈紫薇 上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科住院医师
审稿：陆文丽 上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科主任医师
什么是MAS？
McCune–Albright综合征又称多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征（以下简称MAS），是1936年由McCune和Albright首次报道的，临床上以多发性骨纤维结构不良、皮肤牛奶咖啡斑、性早熟三联征为特征；可有典型的三联征，也可只有2种表现或孤立的病变。除性早熟外，MAS还可有各种内分泌功能紊乱的表现，包括甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、生长激素过多、高泌乳素血症、库欣综合征等。
MAS属于体细胞基因突变疾病，是由G蛋白耦联受体激动型α亚基的编码基因GNAS1的突变导致的，GNAS1位于20q13.3，该基因突变使腺苷酸环化酶活性增强，cAMP堆积，致使体内多种cAMP依赖性受体激活，包括甲状旁腺激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡生成素、黄体生成素等被激活，引起骨骼病变及相应内分泌靶器官的功能亢进，病变严重程度取决于突变发生的时期及部位。
国外报道，本病患病率约为 1/1000 000～1/100000，女性高于男性。本病在中国人群的患病率尚不清楚。该病青春期前进展较快，成年后病变大多趋于稳定，不具有遗传性。
一、MAS的临床表现
01 皮肤
MAS患者一般出生时即有牛奶咖啡斑，常位于骨骼病变同侧且以中线为界，为一处或多处点片状大小不等的褐色或黄棕色斑片状色素沉着，边界不规则，不高出皮面。
02 骨骼
大于95%的MAS患者有骨纤维结构发育不良（FD），轻则累及单根骨，重则影响全身，影像学表现为膨胀性、溶骨性改变，携带突变的骨骼干细胞中可检测出过量的成纤维细胞生长因子23（FGF23）。
FD累及四肢骨可导致重力作用下下肢出现骨折和变形，患儿常因疼痛、跛行就诊。股骨近端是最常见的受累部位之一，可能发展为特征性的髋内翻（“牧羊人拐”）畸形。骨折发生率在儿童期和青少年时期最高（高峰为6–10岁），并在成年期稳步下降。
FD累及中轴骨骼可导致脊柱侧弯，虽不致命，但与髋关节不齐和双腿不等长有关，会导致行走困难。FD累及颅面通常表现为缓慢生长的无痛性肿块，会导致面部不对称。轻度、无症状的颅面FD多在影像学中偶然发现，重者可能出现疼痛、感觉异常或功能缺陷，如咬合不正、视力听力障碍。
03 内分泌腺
外周性性早熟较多见，男女均可发病，但女性患者多见，且常早于骨病变。
卵巢中的GNAS激活会导致大多数患儿出现分泌雌激素的周期性卵巢囊肿，表现为青春期快速进展，包括乳房发育、生长加速，实验室检查可见雌二醇升高，促性腺激素受抑，影像学检查可见子宫及卵巢增大，卵巢囊肿，骨龄超前等。卵巢囊肿消退与雌二醇水平急剧下降有关，可导致周期性阴道出血，发作间期B超及相关性激素检查可无异常，常延误诊断。
男孩性早熟相对少见，可见睾丸病变，如微小结石、局灶钙化。
此外，约50%的MAS患者可出现甲状腺功能异常，其中约一半发展为明显的甲状腺功能亢进，超声表现包括弥漫性增大、囊性和实性结节。若累及垂体、甲状旁腺、肾上腺等可表现为甲状旁腺功能亢进、皮质醇增多症、巨人症/肢端肥大症、高泌乳素血症等，但相对较罕见。
二、MAS的诊断
MAS诊断通常基于临床表现，如出现2个及以上特征性表现，可考虑MAS。此外，还可通过性激素、骨代谢指标及其他内分泌代谢指标检测，全身骨骼X线片、卵巢B超等辅助诊断。必要时完善外周血及病变组织进行GNAS突变检测，但阴性不能排除MAS。
三、MAS的治疗及预后
MAS目前尚无有效根治方法，主要是药物对症治疗。
针对外周性性早熟，女孩通常应用芳香化酶抑制剂进行治疗（来曲唑），可有效降低阴道出血频率，延缓骨龄进展，改善成年身高。治疗期间需规律复查性激素水平、子宫卵巢B超评估疗效。效果不佳者可考虑使用雌激素受体调节剂（他莫昔芬）。男孩可应用雄激素受体阻滞剂联合芳香化酶抑制剂进行治疗。若继发中枢性性早熟，可联合促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗。
MAS合并甲状腺功能亢进者可选择抗甲状腺药物，但停药后复发率高，建议考虑手术切除或放射性治疗。MAS合并生长激素分泌过多者，可应用生长抑素类似物进行治疗。对于单发、无症状的骨纤维病变，无需特殊处理，但需要预防病理性骨折和畸形的发生。
针对多骨骼、严重的骨病变，建议每3–6月应用双膦酸盐治疗。有研究表明，RANKL抑制剂（地舒单抗）能有效缓解FD导致的疼痛，控制骨病进展，但治疗期间需密切关注血钙水平。同时，在日常生活中注意加强功能锻炼，及时补充维生素D。若病变部位出现严重压迫症状或反复骨折导致严重畸形，可寻求外科治疗。
参考文献：Spencer T, Pan KS, Collins MT, Boyce AM.The Clinical Spectrum of McCune–Albright Syndrome and ItsManagement.Horm Res Paediatr. 2019;92(6):347–356. doi: 10.1159/000504802. Epub 2019 Dec 19. PMID: 31865341; PMCID: PMC7302983.
