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骨力（FD/MAS)关爱中心 时值盛夏，7月7日上午8点30分，骨力（FD/MAS)关爱中心2024年第一届线上医患交流会如期举行，主题是关于地舒单抗在FD/MAS中的研究与临床应用，此次医患交流会有幸邀请到四川大学华西口腔医学院研究员赵雪峰和上海瑞金医院儿内科陆文丽主任分别对地舒单抗进行了专业讲解，上海瑞金医院的骨科鲍其远医生分享了使用地舒单抗的临床经验。 一、赵雪峰教授分享 ※赵雪峰教授主要就以下四个方面跟大家分享地舒单抗对骨纤维结构不良（以下简称FD）治疗研究的进展。 1 FD的临床诊断 FD是由GNAS基因激活性突变引起的良性的骨病。正常的骨组织被纤维化的组织所替代。在临床上非常具有挑战性的表现是骨骼的症状，即畸形骨折和疼痛，FD多发于青少年儿童的颅面部以及四肢，疾病的严重情况取决于基因突变的细胞的数量以及干细胞分化成为相应的骨组织以及自身更新的能力。 2 地舒单抗研发进展 地舒单抗，是一种重组人源性抗RANKL单克隆抗体，主要用于预防绝经后骨质疏松妇女的骨折风险。随着临床研究的发展，地舒单抗逐渐拓展了适应症，如男性骨质疏松、激素类药物引起的骨质疏松以及肿瘤引起的骨折风险治疗。 地舒单抗在治疗FD方面的进展。首先，地舒单抗能够有效缓解FD的骨痛，延缓疾病进程，成为双磷酸盐治疗效果不佳或产生耐药性时的首选替代药物。其次，除了在临床上，地舒单抗靶向治疗的效果在意大利课题组的研究中，在动物体内被大量的验证。再次，双磷酸盐和地舒单抗在骨质疏松治疗方面的比较，目前认为地舒单抗并不优于双磷酸盐，但需要进行更多的临床研究来验证其有效性。在美国，地舒单抗在FD治疗中的作用尚未得到完整的临床三期的验证，因此说明书上未将其列为适应症之一。 3 骨质疏松药物差异及治疗机制 骨质疏松治疗药物双膦酸盐、地舒单抗在FD治疗中的差异主要表现在药物对于骨重建的机制是截然不同的，双膦酸盐的作用机制是抑制破骨细胞的活性，减少骨吸收；地舒单抗在体内能和RANKL竞争性的结合，抑制下游的信号通路。不让破骨细胞分化成熟。从源头抑制破骨细胞，有效缓解骨痛。 4 药物使用与副作用 地舒单抗存在一定的副作用，如停药后病灶复发、高钙血症等。因此，在临床应用中，需要权衡药物的疗效和风险，并考虑长期给药以控制信号通路和破骨细胞吸收。药物的使用需要结合患者的具体情况与主治医生进行讨论确认。建议的方案原则是低剂量长期给药，慎重停药。随着成年后干细胞的衰竭考虑调整药物或停药，GNAS的信号通路水平和原始病灶的严重程度是作为药物剂量调整甚至停药的依据。 二、陆文丽主任分享 ※陆文丽主任对地舒单抗治疗儿童MAS骨病变的临床治疗经验的分享。 1 MAS的诊断与治疗进展 MAS患者常伴有甲状腺问题、生长激素分泌过多、库欣综合征、泌乳素很高或者低磷佝偻病。根据患病程度不一样，单发的FD，不一定有症状；多发的FD，会累及多骨。发病年龄越小，一般累及部位比较多。如果合并甲亢，FD也会持续加重，患者要随访甲状腺的功能。随着年龄增长，病情会相对稳定。 2 骨病变不良反应的防范 陆文丽主任在讲座中分享了实际案例，地舒单抗对颌面部、全身长骨、胸部和肺功能、侵袭性颅面部视力的改善效果明显。在治疗过程中，需要注意注射部位、剂量选择、补充维生素D和钙等细节。同时，还提到了一些关于地舒单抗治疗的注意事项，如避免侵入性的牙科手术、使用前检查血钙。 可能出现的不良反应，第一个是过敏反应。如果患者注射地舒单抗之后有呼吸困难，皮肤出现皮疹或者嘴唇的肿胀，要及时进行抗过敏的治疗，并且停药；第二个是低钙血症，有些患者会出现低钙，低磷、PTH（甲状旁腺激素）增加、低维生素D，那就需要频繁监测血钙，所以如果出现低血钙，要及时跟医生联系，或者及时复诊。第三个是可能出现下颌骨坏死，会出现下颌骨疼痛和牙龈问题，大部分的下颌骨坏死的病例，患者都有拔牙史，或者是不注意口腔卫生等问题。另外，地舒单抗的使用方面，双磷酸盐效果不好或者肾功能不好的患者可以考虑转成地舒单抗治疗。 3 停药不良反应的防范 停药后的骨重塑的反弹效应一直是患者密切关注的话题，陆主任表示地舒单抗停药后可能会导致高钙血症，那么在整个治疗过程中，要在三个月或者更短的时间内去密切随访钙、磷、PTH和骨代谢的指标，如果有反弹或者高钙血症，应当及时处理。停药前需要做骨病变活跃度评估，暂时用双磷酸盐过渡以维持骨密度和骨代谢的一些指标，从而起到保护的作用，避免反弹性的改变。 三、鲍其远医生分享 ※鲍其远医生对地舒单抗治疗骨病变的不良反应的经验分享。 鲍医生表示地舒单抗在成人骨巨细胞瘤和老年性的骨转移瘤用药上积累了大量的经验，患者最多的顾虑就是不良反应和远期的恶变问题。 1 恶变的可能性没有增加 首先，对于恶性转化的问题，现在大量的回顾性研究，大量的大宗病例报道发现骨巨细胞瘤恶变成骨肉瘤的可能性并没有增加。 2 骨骼成熟后病变进展缓慢 其次，所谓的不良反应就是下颌骨坏死、脆性骨折。使用地舒单抗导致下颌骨坏死的问题，从成人随访10年的报道看，发生概率很低，对于前来就诊的患者，医生会常规排查口腔的病变，特别是牙周病变，再根据口腔问题，调整治疗方式。地舒单抗的使用真正意义上对患者有严重不良反应可能要在10年或者20年之后。一般来说，骨骼成熟后，病变会进入自发性的缓慢进展状态，大部分患者并不需要使用10年到20年以上，在几年内就能得到一个很显著的改善。 最后是医患互动环节，各位专家就自己擅长的领域对患者的问题做了非常详细的解答，消除了患者各方面的疑虑。感谢参加本次会议的三位专家和病友们，目前我们骨力（FD/MAS)关爱中心患者已经超过800人，希望通过与专家合作，建立中国FD/MAS数据库，帮助专家更好地了解病情。同时，鼓励病友们积极参与自救，为科研和临床诊疗做出贡献。

骨力关爱中心2024年2月8日 08:00河北 9人 星标 以下文章来源于中华儿科杂志 ，作者中华儿科杂志 中华儿科杂志 . 关注中华儿科杂志，随时获取本杂志的相关资讯 本文刊于：中华儿科杂志,  2024,62(2) : 101-107 DOI: 10.3760 作者：中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中华儿科杂志编辑委员会 国家儿童健康与疾病临床医学研究中心 通信作者：傅君芬，Email：fjf68@zju.edu.cn；李燕虹，Email：lyanh@mail.sysu.edu.cn 摘要McCune-Albright综合征（MAS）是因GNAS基因体细胞获得功能性变异所致的罕见病，通常以皮肤牛奶咖啡斑、外周性性早熟及骨纤维发育不良“三联征”为典型特征，但随基因变异发生时间、所涉及的器官和组织范围不同，疾病症状及严重程度可呈现多样化表现。常规的外周血基因检测阳性率较低，诊断主要依靠典型临床表现，临床表型复杂多样者容易误诊、漏诊。MAS尚无根治方法，主要为对症治疗，但治疗方法复杂，治疗药物多为超说明书用药。尽早诊断并及时评估和处理并存疾病，规范及合理用药，多学科协同长期随访和管理，对改善预后提高生存质量至关重要。 McCune-Albright综合征（McCune-Albright syndrome，MAS，OMIM#174800）是一组罕见的临床综合征，发病率1/1 000 000~1/100 000［1, 2］，致病机制为编码G蛋白α亚基的GNAS基因的体细胞获得功能性变异［3］。G蛋白受体遍布全身各组织，介导了多种糖蛋白肽类，包括促甲状腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）、促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）、生长激素（growth hormone，GH）等，以及神经肽类激素、非神经组织和非内分泌器官细胞功能的调节，因此该基因变异可导致多种内分泌腺体高功能状态及多系统、多器官组织病变，并造成临床表现谱系广泛、诊断困难，治疗方案复杂且药物多属于超说明书用药，诊治具有挑战性［4, 5］。MAS是全生命周期的疾病，儿童期出现的病变可持续至成年，过渡期则可能面临月经紊乱、性腺功能和生育等问题，GNAS基因变异与某些肿瘤的发生可能有关，因此需长期随诊和多学科协同管理［4，6］。为提高临床医生对MAS的整体认识，规范临床诊治和管理，现由中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组、中华儿科杂志编辑委员会和国家儿童健康与疾病临床医学研究中心组织专家，在参考国内外相关研究进展和诊疗指南基础上，历时1年制订中国儿童MAS诊疗共识。 一 MAS的诊断 （一）临床表现 典型三联征包括外周性性早熟（peripheral precocious puberty，PPP）、皮肤牛奶咖啡斑和骨纤维发育不良（fibrous dysplasia of bone，FD），但三联征只约占24%［7］。随GNAS基因变异发生时间及在各组织、器官体细胞变异的嵌合程度不同，MAS病变范围和严重程度不同，从仅有皮肤表现到发生危及生命的病变（如新生儿皮质醇增多症），临床表现多样且存在个体差异［4, 5, 6, 7］。 1.皮肤牛奶咖啡斑： 较常见，可在出生时或出生后不久即出现。为皮肤的淡棕色色素斑。典型者常见于颈部、臀部，小如钱币状，大至融合成片，甚至占据半个躯干，边缘不规则、呈锯齿状，多位于躯体一侧不越过中线，但部分可超越中线。色素斑的大小、范围与疾病严重程度无关联。近年认为色素斑分布与FD发生位置无相关性［4, 5, 6, 7, 8］。 2.内分泌系统病变： （1）PPP发生年龄从出生后数月龄至6~7岁不等，女童多见，男女比例约1∶9［9］。女童约85%发生PPP，是最常见的内分泌系统表现，也常是初诊症状。表现为乳房发育，身高生长加速，并可出现乳晕和小阴唇着色，处女膜水肿，阴道大量白色分泌物，同时B超可发现卵巢囊肿（一侧或双侧）。PPP可反复发作，半数在4岁之前第1次发作，后续是否、何时会再次发作则难以预测。发作间期乳房消退、卵巢囊肿消失，并可产生撤退性出血。反复发作者除复发性卵巢囊肿外，骨龄显著超前，部分后续可转为中枢性性早熟（central precocious puberty，CPP）。男童则以一侧或双侧睾丸增大和（或）睾丸B超检查异常更常见，约占85%，仅10%~15% 发生PPP，表现为阴茎增大、阴毛生长、痤疮等和生长加速、骨龄超前，部分后续同样可继发CPP［9, 10, 11］。 （2）10%~30%患儿发生轻至中度甲状腺功能亢进症并可持续至成年。GNAS基因变异导致5′-脱碘酶活性增加，故可表现为T3型甲状腺功能亢进症（以下简称甲亢）。甲状腺超声异常的检出率为31%~54%，为甲状腺混合性囊肿或结节，超声可见双侧弥漫性甲状腺肿大及多发的高或低回声结节，可伴或不伴甲状腺功能异常。少数病例发生甲状腺癌［12, 13, 14］。…

作者：陈紫薇 骨力关爱中心 2023年3月7日作者：陈紫薇 上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科住院医师审稿：陆文丽 上海交通大学医学院附属瑞金医院儿内科主任医师 什么是MAS？ McCune–Albright综合征又称多发性骨纤维发育不良伴性早熟综合征（以下简称MAS），是1936年由McCune和Albright首次报道的，临床上以多发性骨纤维结构不良、皮肤牛奶咖啡斑、性早熟三联征为特征；可有典型的三联征，也可只有2种表现或孤立的病变。除性早熟外，MAS还可有各种内分泌功能紊乱的表现，包括甲状腺功能亢进、甲状旁腺功能亢进、生长激素过多、高泌乳素血症、库欣综合征等。 MAS属于体细胞基因突变疾病，是由G蛋白耦联受体激动型α亚基的编码基因GNAS1的突变导致的，GNAS1位于20q13.3，该基因突变使腺苷酸环化酶活性增强，cAMP堆积，致使体内多种cAMP依赖性受体激活，包括甲状旁腺激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、卵泡生成素、黄体生成素等被激活，引起骨骼病变及相应内分泌靶器官的功能亢进，病变严重程度取决于突变发生的时期及部位。 国外报道，本病患病率约为 1/1000 000～1/100000，女性高于男性。本病在中国人群的患病率尚不清楚。该病青春期前进展较快，成年后病变大多趋于稳定，不具有遗传性。 一、MAS的临床表现 01 皮肤 MAS患者一般出生时即有牛奶咖啡斑，常位于骨骼病变同侧且以中线为界，为一处或多处点片状大小不等的褐色或黄棕色斑片状色素沉着，边界不规则，不高出皮面。 02 骨骼 大于95%的MAS患者有骨纤维结构发育不良（FD），轻则累及单根骨，重则影响全身，影像学表现为膨胀性、溶骨性改变，携带突变的骨骼干细胞中可检测出过量的成纤维细胞生长因子23（FGF23）。FD累及四肢骨可导致重力作用下下肢出现骨折和变形，患儿常因疼痛、跛行就诊。股骨近端是最常见的受累部位之一，可能发展为特征性的髋内翻（“牧羊人拐”）畸形。骨折发生率在儿童期和青少年时期最高（高峰为6–10岁），并在成年期稳步下降。FD累及中轴骨骼可导致脊柱侧弯，虽不致命，但与髋关节不齐和双腿不等长有关，会导致行走困难。FD累及颅面通常表现为缓慢生长的无痛性肿块，会导致面部不对称。轻度、无症状的颅面FD多在影像学中偶然发现，重者可能出现疼痛、感觉异常或功能缺陷，如咬合不正、视力听力障碍。 03 内分泌腺 外周性性早熟较多见，男女均可发病，但女性患者多见，且常早于骨病变。卵巢中的GNAS激活会导致大多数患儿出现分泌雌激素的周期性卵巢囊肿，表现为青春期快速进展，包括乳房发育、生长加速，实验室检查可见雌二醇升高，促性腺激素受抑，影像学检查可见子宫及卵巢增大，卵巢囊肿，骨龄超前等。卵巢囊肿消退与雌二醇水平急剧下降有关，可导致周期性阴道出血，发作间期B超及相关性激素检查可无异常，常延误诊断。男孩性早熟相对少见，可见睾丸病变，如微小结石、局灶钙化。此外，约50%的MAS患者可出现甲状腺功能异常，其中约一半发展为明显的甲状腺功能亢进，超声表现包括弥漫性增大、囊性和实性结节。若累及垂体、甲状旁腺、肾上腺等可表现为甲状旁腺功能亢进、皮质醇增多症、巨人症/肢端肥大症、高泌乳素血症等，但相对较罕见。 二、MAS的诊断 MAS诊断通常基于临床表现，如出现2个及以上特征性表现，可考虑MAS。此外，还可通过性激素、骨代谢指标及其他内分泌代谢指标检测，全身骨骼X线片、卵巢B超等辅助诊断。必要时完善外周血及病变组织进行GNAS突变检测，但阴性不能排除MAS。 三、MAS的治疗及预后 MAS目前尚无有效根治方法，主要是药物对症治疗。针对外周性性早熟，女孩通常应用芳香化酶抑制剂进行治疗（来曲唑），可有效降低阴道出血频率，延缓骨龄进展，改善成年身高。治疗期间需规律复查性激素水平、子宫卵巢B超评估疗效。效果不佳者可考虑使用雌激素受体调节剂（他莫昔芬）。男孩可应用雄激素受体阻滞剂联合芳香化酶抑制剂进行治疗。若继发中枢性性早熟，可联合促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）治疗。MAS合并甲状腺功能亢进者可选择抗甲状腺药物，但停药后复发率高，建议考虑手术切除或放射性治疗。MAS合并生长激素分泌过多者，可应用生长抑素类似物进行治疗。对于单发、无症状的骨纤维病变，无需特殊处理，但需要预防病理性骨折和畸形的发生。 针对多骨骼、严重的骨病变，建议每3–6月应用双膦酸盐治疗。有研究表明，RANKL抑制剂（地舒单抗）能有效缓解FD导致的疼痛，控制骨病进展，但治疗期间需密切关注血钙水平。同时，在日常生活中注意加强功能锻炼，及时补充维生素D。若病变部位出现严重压迫症状或反复骨折导致严重畸形，可寻求外科治疗。 参考文献：Spencer T, Pan KS, Collins MT, Boyce AM.The Clinical Spectrum of McCune–Albright Syndrome and…

导语 什么是颅颌面骨纤维异常增殖症？ 临床表现是什么？ 如何治疗？ 请听专家如何解答~ 一、骨纤维异常增殖症 骨纤维异常增殖症(fibrous dysplasia, FD)是一种良性骨组织疾病，由异常的纤维骨结缔组织取代正常的骨组织所导致。颅颌面骨骼是FD的好发部位，约半数以上的FD是颅颌面骨纤维异常增殖症（craniofacial fibrous dysplasia，CFD，以下简称“颅颌面骨纤”）。颅颌面骨纤可能发生于颅颌面的任意骨骼，既可局限于单个骨块（单骨型），也可累及多个骨块（多骨型）。 颅颌面骨纤通常在青少年时期发病，病程进展缓慢，多于青春期后稳定。主要表现为颅面部受累骨骼的缓慢膨胀性生长，造成面部不对称或变形扭曲，如半侧面部肥大、牙槽骨肥大变形、下颌骨偏斜等。其临床症状与病灶的部位、大小及进展有关： 一般来说，典型临床表现，结合X线、CT、MRI等影像学检查，即可对其进行诊断。 二、手术治疗方法和优缺点 1 切除、重建骨组织 治疗骨纤的手术方法，分为部分(广泛)切除和完全切除(根治性切除)，目的是缓解疼痛、减轻视神经压力和修复容貌。 （1）对于病变比较广泛，或病变累及重要结构，导致无法完全切除的患者，通常采用部分（广泛）切除的手术方法。简单来说，手术过程犹如雕塑一般，参照正常侧，对患侧变形的骨质进行削除打磨。目前利用三维导航技术，部分切除病灶后就能在很大程度上恢复功能，并改善美观。 传统的骨纤手术往往依赖外科医生经验，术中通过肉眼和术前影像学检查评估来开展操作，在外形恢复及美观方面有一定的欠缺，对重要解剖结构造成损伤的可能性也较大，缺乏精确度和安全性。三维导航技术利用各种医学图像信息为手术器械导航，最大限度地提供手术部位信息，实现医学图像与解剖部位、手术区域的术前及术中交互。 三维导航介导的骨纤治疗过程，简单来说，就是在手术前扫描患者健康侧骨骼轮廓，运用“镜面翻转成像技术”，设计得到患者病灶侧骨骼轮廓手术后效果图，随后以此为模板，运用手术导航系统，对病灶骨质进行切除雕塑。这个过程好比“照猫画虎”，可以提高手术精确性、安全性、可预测性，降低手术风险。最终达到还本还原、平复如故的效果。 配图注释：运用“镜面翻转成像技术”进行术前设计 左上：三维模型重建 右上：建立镜像面 左下：观察镜像模型的轮廓线 右下：保留有效镜像区域 有时部分切除塑形尚不能达到理想的美容效果，则需要联合应用其他整形技术： ① 轮廓手术，如病灶累及面中部眶颧区域，为避免面中部宽度矫正不足，可采用颧弓内推术改善侧面突起； ② 正颌手术，如病灶造成咬合平面倾斜，可采用上下颌骨截骨，调整咬合平面； ③ 颏成型术，必要时采用颏部截骨，矫正颏部偏斜，可明显提高术后整体效果。 （2）对于单骨型非重要功能部位的病变，可采用完全切除的手术方法，将病灶彻底完整切除，并采用自体骨或人工材料进行修复重建，具体重建方法有： ① 自体骨游离移植，可将自体颅骨外板、髂骨、下颌骨外板等部位，经塑形后游离移植，重建颅面部的形态； ② 吻合血管的骨瓣移植，对于严重变形扭曲且无法保留功能的上、下牙槽骨畸形，可用吻合血管的游离腓骨瓣修复骨缺损，重建颌骨的连续性； ③ 人工材料，根据术前三维重建数据，预制个性化修复假体，可大大提高修复的准确性，常用的生物材料包括人工 就目前的治疗结果看，根治性切除损伤较大，且术后并发症较多，不作为首选。部分切除手术犹如雕塑一般，参照正常侧，对患侧变形的骨质进行削除打磨，能在很大程度上恢复功能，并改善美观，一般作为骨纤的首选治疗方案。…

原创 骨力关爱中心 骨力关爱中心 2022年8月1日 17:00 河北 2人 星标 骨纤维异常增殖症/McCune-Albright综合征检查清单 仅供参考 “让检查规范起来”骨纤维异常增殖症/McCune-Albright综合征(FD/MAS)是一种罕见而复杂的疾病，可影响骨骼、皮肤和激素腺体。由于属于罕见病，通常患者会比较疑惑遇到此类疾病时应该做哪些检查？应该找哪些科室医生进行诊治？ 我们以“FD/MAS国际联盟”发布的患者检查清单为基础，并邀请了专家顾问委员会委员陆文丽主任进行确定和修改，现发布【患者检查清单】供大家在做检查时根据自身情况参考使用。 01 临床表现有哪些？ FD/MAS通常从出生时就可能出现，若骨骼存在病灶，可以通过骨骼扫描查看到。病灶几乎可以发生在身体的任何骨骼中，但一般情况下只发生在头部、腿骨和肋骨中。导致骨骼中FD的基因突变也可能发生在皮肤、内分泌组织（体内产生激素的腺体）和其他器官中，所以检查一下身体的这些部位是否受到影响也是很重要的。 看检查清单之前，首先我们需要知道FD/MAS的临床表现： 02 建议检查清单 以下内容请根据自身情况和医嘱进行参考 骨纤维异常增殖症检查清单 序号 检查科目 检查内容 01 血液和尿液检查 1）性激素六项 2）甲状腺功能 3）生长激素及生长因⼦ 4）肾上腺（ACTH、F、24小时尿皮质醇） 5）钙磷代谢：血钙、血磷、PTH、维生素D 6）骨代谢全套 02 眼耳部位检查 1）眼科检查 2）听⼒筛查 03 影像检查 1）骨扫描 2）CT 3）核磁共振扫描…

骨纤维结构不良/McCune-Albright综合征（FD/MAS）是一种罕见的异常复杂的疾病。 体细胞获得功能突变导致Gαs镶嵌激活 ，导致可能涉及骨骼任何部分的疾病，并且可能与皮肤、内分泌和其他骨骼外特征有不同的关联。两种或两种以上的典型特征（FD、咖啡色皮肤斑和相关的内分泌功能亢进症：促性腺激素非依赖性性腺功能、非自身免疫性甲状腺机能亢进、GH过量、新生儿皮质醇增多症）的组合称为McCune-Albright综合征（MAS）。由此产生的临床表现因其独特的广谱性而引人注目。这种复杂性使FD/MAS成为一种迫切需要了解Gαs作用的疾病 以及受其激活影响的系统之间的相互作用。然而，这也给临床医生带来了一个独特的挑战，他们寻求一种统一的方法来治疗一种导致两个患者都不相像的疾病。在这篇综述中，我们将提供一个理解FD/MAS的知识框架，其中病理生理学、自然史和临床管理由Gαs的组织特异性作用和分布决定 。 病因学和病理生理学 遗传病因学 FD/MAS源于位于染色体20q13上的GNAS基因座的错义突变。该基因座具有高度复杂的印迹表达模式，多个替代启动子产生母系、父系和双等位基因表达的转录本。与FD/MAS相关的突变通常发生在第八外显子，其中精氨酸201转化为组氨酸（R201H）或半胱氨酸（R201C）。很少会发生其他替换，或者其他密码子可能受到影响。与FD/MAS相关的GNAS突变不是遗传性的，已经报道了与该疾病不一致的单卵双胞胎，与合子后突变事件一致。突变发生的确切时间各不相同，但在严重受累患者中，来自所有3个胚层（内胚层、中胚层和外胚层）的组织同时受累表明突变是在发育的早期获得的。 因此，两种最常见的突变源于R201密码子中CpG二核苷酸的异常甲基化，表明突变事件可能经常发生在内部细胞团形成的活跃甲基化阶段。这支持了一个模型，在该模型中，多能干细胞中获得的致病突变有可能传播到广泛和可变的组织分布。因此，FD/MAS的临床表型可能反映了该突变多能干细胞克隆的不同数量、细胞类型和生存能力。表观遗传修饰物也可能导致FD/MAS的表型变异。Gαs的随机和不对称表达 在突变型和野生型克隆性骨祖细胞中均观察到等位基因，表明突变型Gα s在受影响组织内和组织间的表达不同，可能影响临床疾病的发展和严重程度。 分子和细胞病理生理学 与FD/MAS相关的突变是功能获得，是由于内源性GTPase活性受损，导致配体非依赖性信号传导和细胞内过量环磷酸腺苷（cAMP）的产生。GDP界Gα s在正常生理条件下是不活跃的，但是最近的证据表明突变的GDP结合Gα s与腺苷酸环化酶相互作用生成cAMP，至少在R201C变体的情况下。突变型GDP结合和GTP结合受体构象激活的相对贡献尚不清楚，需要进一步研究来验证该模型，特别是关于R201H变体。本构Gα s信号导致携带突变的骨祖细胞分化受损，这一观察结果得到了从FD病变分离的细胞和稳定转导Gαs的正常人骨祖细胞的体外研究的支持 R201C。未分化骨骼干细胞的增殖产生纤维骨组织，扩展到骨髓空间，失去正常骨髓特征，如造血和脂肪生成。 FD的特征性组织病理学特征反映了成骨细胞的分化和功能受损。骨小梁与编织骨的不连续网络是由异常的成骨细胞活动引起的，可能是通过激活成骨细胞祖细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号。骨小梁通常密集且形状不规则，因此之前将其描述为“汉字”，然而，实际上，它与书面汉语几乎没有相似之处。破骨细胞生成也是一个显著特征，可能是由局部产生破骨细胞促进因子，如白细胞介素-6和核κ-B配体受体激活剂引起的。严重的骨软化改变导致FD骨的结构不稳定，可能源于内源性矿化缺陷以及FD病变产生的磷尿激素成纤维细胞生长因子-23（FGF23）。 FD/MAS中的镶嵌即使在组织水平上也很明显，可能是FD病变形成的必要条件。这一点已通过对FD病变中存在突变阳性和突变阴性成骨细胞的单个细胞克隆的遗传分析得到证实。此外，当患者来源的成骨细胞的异位异种移植到免疫功能低下的小鼠体内时，突变细胞和野生型细胞都需要生成组织学特征与FD一致的小骨。非突变细胞对FD病变的建立和进展的具体贡献，以及突变骨骼干细胞选择野生型细胞行为的机制，仍然是重要的未回答问题。此外，TRAP阳性的破骨细胞样巨细胞（FD病变的显著特征）可能在FD病变的发生或扩大中起促进作用。 Gαs的效应 激活似乎是组织特异性的，在不同的器官系统中差异很大。导致这些差异的下游机制尚不清楚，但可能与组织特异性对cAMP失调的敏感性有关。此外，某些细胞类型可能不能耐受Gα s激活，导致胚胎发生过程中GNAS突变细胞的取消选择。 临床描述 1936年对FD/MAS的最初描述包括“经典三联症”的咖啡色斑疹、性早熟和FD。然而，我们现在知道FD/MAS可以涉及广泛的系统组合，导致表型多样性。理解FD/MAS的临床表现需要了解各种疾病特征如何相互影响，以及这些特征背后的镶嵌如何对临床结果产生独特而深远的影响。 骨纤维结构不良 FD的临床表现因受累骨的位置和数量而异。单骨型FD可能比多骨型FD更常见；然而，缺乏可靠的流行病学数据，部分原因是单骨纤维骨病变的特征和分类较差。在多发性FD或MAS的病例中，通常可以根据典型的放射学特征进行临床诊断；然而，如果需要诊断确定性，孤立的单骨病变通常需要活检和分子检测。FD病变最常见于颅底和股骨近端；但是，骨骼的任何部分或组合都可能涉及。FD的临床后遗症具有区域特异性，不同的表现包括阑尾、颅面和骨骼轴部。 转载至艾莉森·M·博伊斯和迈克尔·T·柯林斯所发表文献《纤维结构不良/麦科恩-奥尔布莱特综合征:一种罕见的Gαs激活的镶嵌病》

在浙大一院儿童生长发育专科门诊中，有这样一群孩子，表现出“长得快、骨头脆、皮肤上有特别的斑”，家长往往困惑不解。其实，这可能与一种罕见疾病——McCune–Albright综合征（MAS）有关。今天，我们带您走进这个“神秘而独特”的疾病。 01 MAS的由来 McCune–Albright综合征，简称MAS，最早由美国医生Donovan McCune 和 Fuller Albright在20世纪30年代提出。它是一种罕见的先天性疾病，并不是遗传自父母，而是胚胎早期发育中出现基因突变导致的。 02 三大典型表现 MAS常常有“三个标志性信号”： 还有一些其他症状，比如库欣综合征、反复卵巢囊肿、睾丸微石症、甲状腺功能亢进、生长激素分泌过多等表现，也有可能是MAS的危险信号。 不过，每个孩子的症状组合都不一样，有的表现明显，有的可能非常轻微。 03 为什么说MAS是“千人千面”？ MAS是一种嵌合体疾病，这意味着不同组织里的细胞突变比例不同。于是，有的孩子骨骼问题突出，有的主要是内分泌问题，还有的只是皮肤斑块。正因如此，MAS的表现千差万别，被称为“千人千面”的疾病。 👩‍⚕️医生提醒 MAS虽然罕见，但早期识别、规范管理非常重要。家长如果发现孩子有不明原因的骨折、性早熟或特殊皮肤斑，应尽早带孩子到医院儿内科、内分泌科或骨科就诊，必要时需要多学科讨论（MDT）制定合适的治疗方案。 💬互动时间 您是否在孩子的成长中发现过“生长过快”或“皮肤斑”的情况？欢迎在留言区和我们分享，也许您的经验能帮助到更多家长。

McCune-Albright综合征（MAS）科普：揭开GNAS基因突变背后的疾病真相 骨力（FD/MAS）关爱中心 科普专栏 上一回我们简单介绍了MAS名字的由来和典型症状，本篇我们一起讨论McCune-Albright综合征的病因与机制，揭开MAS背后的“基因之谜”。 01 是基因的问题，但不是遗传的病 首先要明确：MAS不是父母遗传的疾病。 它的发生源于胚胎早期发育中的偶然基因突变，就像生命开局时的一次“小意外”。 02 GNAS基因与突变 MAS的罪魁祸首是GNAS基因。 • 这个基因负责调控细胞内信号传递； • 当它发生突变时，会导致某些细胞“过度活跃”，引起骨骼、内分泌和皮肤的异常表现。 03 为什么患者之间症状差异很大？ MAS是一种嵌合体疾病。 这意味着：同一个人体内，不是所有细胞都带有突变，有些正常，有些异常。突变分布在哪些组织，就决定了具体症状： 👉 如果突变细胞主要在骨头 → 骨纤维异常增殖症（FD）； 👉 如果主要在卵巢/睾丸 → 外周性性早熟； 👉 如果出现在皮肤 → 特征性牛奶咖啡斑。 04 为什么MAS目前难以根治？ 由于突变存在于人体多个不同组织，且细胞嵌合分布，目前医学还无法彻底修复这类嵌合突变。 现阶段治疗目标：依靠药物、手术控制症状，降低骨折、内分泌紊乱等并发症风险，改善生活质量。 ✨医生寄语 MAS的发生不是父母的过错，也与后天生活习惯无关。了解发病病因，能够帮助患者与家属正确面对疾病，安心配合长期治疗与定期随访。 📝互动话题 听到“基因突变”三个字，您最想了解什么？ 比如：MAS会不会传给下一代？能不能通过产前检测提前发现？欢迎留言交流，后续我们持续解答。…