骨纤维结构不良/maccune-albright综合征

骨纤维结构不良/McCune-Albright综合征（FD/MAS）是一种罕见的异常复杂的疾病。

体细胞获得功能突变导致Gαs镶嵌激活，导致可能涉及骨骼任何部分的疾病，并且可能与皮肤、内分泌和其他骨骼外特征有不同的关联。两种或两种以上的典型特征（FD、咖啡色皮肤斑和相关的内分泌功能亢进症：促性腺激素非依赖性性腺功能、非自身免疫性甲状腺机能亢进、GH过量、新生儿皮质醇增多症）的组合称为McCune-Albright综合征（MAS）。由此产生的临床表现因其独特的广谱性而引人注目。这种复杂性使FD/MAS成为一种迫切需要了解Gαs作用的疾病以及受其激活影响的系统之间的相互作用。然而，这也给临床医生带来了一个独特的挑战，他们寻求一种统一的方法来治疗一种导致两个患者都不相像的疾病。在这篇综述中，我们将提供一个理解FD/MAS的知识框架，其中病理生理学、自然史和临床管理由Gαs的组织特异性作用和分布决定。

病因学和病理生理学

遗传病因学

FD/MAS源于位于染色体20q13上的GNAS基因座的错义突变。该基因座具有高度复杂的印迹表达模式，多个替代启动子产生母系、父系和双等位基因表达的转录本。与FD/MAS相关的突变通常发生在第八外显子，其中精氨酸201转化为组氨酸（R201H）或半胱氨酸（R201C）。很少会发生其他替换，或者其他密码子可能受到影响。与FD/MAS相关的GNAS突变不是遗传性的，已经报道了与该疾病不一致的单卵双胞胎，与合子后突变事件一致。突变发生的确切时间各不相同，但在严重受累患者中，来自所有3个胚层（内胚层、中胚层和外胚层）的组织同时受累表明突变是在发育的早期获得的。

因此，两种最常见的突变源于R201密码子中CpG二核苷酸的异常甲基化，表明突变事件可能经常发生在内部细胞团形成的活跃甲基化阶段。这支持了一个模型，在该模型中，多能干细胞中获得的致病突变有可能传播到广泛和可变的组织分布。因此，FD/MAS的临床表型可能反映了该突变多能干细胞克隆的不同数量、细胞类型和生存能力。表观遗传修饰物也可能导致FD/MAS的表型变异。Gαs的随机和不对称表达在突变型和野生型克隆性骨祖细胞中均观察到等位基因，表明突变型Gα s在受影响组织内和组织间的表达不同，可能影响临床疾病的发展和严重程度。

分子和细胞病理生理学

与FD/MAS相关的突变是功能获得，是由于内源性GTPase活性受损，导致配体非依赖性信号传导和细胞内过量环磷酸腺苷（cAMP）的产生。GDP界Gα s在正常生理条件下是不活跃的，但是最近的证据表明突变的GDP结合Gα s与腺苷酸环化酶相互作用生成cAMP，至少在R201C变体的情况下。突变型GDP结合和GTP结合受体构象激活的相对贡献尚不清楚，需要进一步研究来验证该模型，特别是关于R201H变体。本构Gα s信号导致携带突变的骨祖细胞分化受损，这一观察结果得到了从FD病变分离的细胞和稳定转导Gαs的正常人骨祖细胞的体外研究的支持 R201C。未分化骨骼干细胞的增殖产生纤维骨组织，扩展到骨髓空间，失去正常骨髓特征，如造血和脂肪生成。

FD的特征性组织病理学特征反映了成骨细胞的分化和功能受损。骨小梁与编织骨的不连续网络是由异常的成骨细胞活动引起的，可能是通过激活成骨细胞祖细胞中的Wnt/β-连环蛋白信号。骨小梁通常密集且形状不规则，因此之前将其描述为“汉字”，然而，实际上，它与书面汉语几乎没有相似之处。破骨细胞生成也是一个显著特征，可能是由局部产生破骨细胞促进因子，如白细胞介素-6和核κ-B配体受体激活剂引起的。严重的骨软化改变导致FD骨的结构不稳定，可能源于内源性矿化缺陷以及FD病变产生的磷尿激素成纤维细胞生长因子-23（FGF23）。

FD/MAS中的镶嵌即使在组织水平上也很明显，可能是FD病变形成的必要条件。这一点已通过对FD病变中存在突变阳性和突变阴性成骨细胞的单个细胞克隆的遗传分析得到证实。此外，当患者来源的成骨细胞的异位异种移植到免疫功能低下的小鼠体内时，突变细胞和野生型细胞都需要生成组织学特征与FD一致的小骨。非突变细胞对FD病变的建立和进展的具体贡献，以及突变骨骼干细胞选择野生型细胞行为的机制，仍然是重要的未回答问题。此外，TRAP阳性的破骨细胞样巨细胞（FD病变的显著特征）可能在FD病变的发生或扩大中起促进作用。

Gαs的效应激活似乎是组织特异性的，在不同的器官系统中差异很大。导致这些差异的下游机制尚不清楚，但可能与组织特异性对cAMP失调的敏感性有关。此外，某些细胞类型可能不能耐受Gα s激活，导致胚胎发生过程中GNAS突变细胞的取消选择。

临床描述

1936年对FD/MAS的最初描述包括“经典三联症”的咖啡色斑疹、性早熟和FD。然而，我们现在知道FD/MAS可以涉及广泛的系统组合，导致表型多样性。理解FD/MAS的临床表现需要了解各种疾病特征如何相互影响，以及这些特征背后的镶嵌如何对临床结果产生独特而深远的影响。